The United States of Astor

Ladies and Gentlemen, auch in meinem Namen sei Ihnen für Ihr Erscheinen bei dieser Lecture nochmals gedankt.

Das worauf mein Kollege Cesaro Sie ja hingewiesen hat, nämlich die Aortenklappeninsuffizienz, dürften Sie dank seiner Ausführungen ja sehr gut kennen gelernt haben. Daher werde ich Ihnen vermutlich auch nichts Neues erzählen, wenn ich ganz grob zusammenfasse dass das zentrale symptomatische Problem bei dieser Erkrankung in dem Umstand begründet liegt, dass das Herz nicht mehr dazu in der Lage ist eine ausreichende Kontraktionskraft aufzubringen um das enddiastolische Blutvolumen aus dem linken Ventrikel in den Körperkreislauf zu befördern. Die medikamentöse Therapie ist immer dann das Mittel der Wahl wenn die Erkrankung sich noch in einem asymptomatischen Stadium befindet. Sobald Symptome auftreten ist jedoch eigentlich eine chirurgische Sanierung des zugrunde liegenden Problems die bevorzugte und adäquate Therapiemethode. Dieses Bild ergibt sich aus den uns vorliegenden Studien eindeutig, die belegen, dass die Lebenserwartung in dem Augenblick wo die Aortenklappeninsuffizienz symptomatisch wird, stark sinkt wenn nicht chirurgisch interveniert wird.

Das ist allerdings nicht mein Fachgebiet, sondern meine Expertise beschränkt sich ja vielmehr auf die Möglichkeiten der pharmakologischen Therapie dieser Erkrankung. Daher setzen wir also an dem Punkt an, an dem die Aortenklappeninsuffizienz zwar nachweislich vorhanden allerdings noch asymptomatisch ist.

Der pharmakologische Ansatz bezieht sich aber natürlich ebenfalls auf die physiologischen und anatomischen Pathomechanismen dieser Krankheit. Wie bereits von Dr. Cesaro dargelegt worden sein sollte, bestehen diese letztlich darin dass durch den Rückfluss des Blutes aus der Aorta in den linken Ventrikel dieser einer steigenden Volumenbelastung ausgesetzt ist. Diese sogenannte Nachlast (also das Blutvolumen dass nach einem Kontraktionsintervall im linken Ventrikel verblieben ist) ist also das zentrale Problem. Insofern setzen die pharmakologischen Therapien auch an dieser Stelle an indem durch ihre Wirkung versucht werden soll die Ejektionsfraktion (EF = Fraktion, also Anteil des gesamten in einem Ventrikel befindlichen Blutvolumens, der im Zuge eines Herzschlages aus diesem Ventrikel heraus gepumpt wird) die ja bei einer Herzinsuffizienz (die in diesem Fall ja aus der Herzklappeninsuffizienz folgt) definitionsgemäß vermindert ist und Symptome macht. Jetzt hatten wir zwar gesagt, dass die medikamentöse Therapie für dieses Krankheitsbild nur dann in Frage kommt wenn es noch keine Symptome macht. Letztlich ist es hier also weniger das Ziel bereits bestehende manifeste Symptome zu beheben sondern eher das Fortschreiten des Krankheitsverlaufes durch Entlastung der Herzmuskulatur zu verlangsamen. Was also im Rahmen dieses pharmakologischen Therapieansatzes angestrebt wird, ist eher prophylaktischer Natur mit dem Vorsatz die Entwicklung einer exzentrischen Hypertrophie der linksventrikulären Muskulatur im Optimalfall aufzuhalten bzw. sofern dies nicht erreicht werden kann, zumindest hinaus zu zögern.

Die physiologischen Werte, die also im Zentrum dieses Ansatzes stehen und zugunsten einer möglichst positiven Entwicklung zu verbessern sind, umfassen wie bereits erwähnt die EF, die Kräfte bzw. Belastung die auf die Wand des linken Ventrikels ausgeübt wird sowie die Größe bzw. Masse des linken Ventrikels.

Die Überlegungen bezüglich der Möglichkeiten den Stress für den linken Ventrikel, der sich aus der Insuffizenz ja ergibt, zu reduzieren sind also im Grunde einige ganz simple physiologische Gedanken. Denn um die mechanische Belastung für den linken Ventrikel zu senken, ist es in der Theorie ja trivial, dass man im Grunde nur den Widerstand gegen den der Ventrikel arbeiten muss um das Blutvolumen auszuwerfen, senken müsste um diesem damit seine Arbeit zu erleichtern. Der linke Ventrikel pumpt das Blut ja in den großen Körperkreislauf, der entsprechend unserer anatomischen Kenntnisse mit der Aorta ascendens beginnt und von dieser ausgehend den gesamten Körper - so wie auf der folgenden Folie dargestellt - über immer kleiner werdende Gefäße mit Blut versorgt.



Sie haben außerdem erfahren, dass der Widerstand in diesem Blutversorgungssystem sich aus dem Durchmesser der Gefäße ergibt. Entsprechend der Formel R = 1/r^4. Nimmt man den gesamten Widerstand (total peripheral resistance, TPR) der systemischen Zirkulation (Körperkreislauf), so ergibt sich daraus folgende Formel:

• R = 8Lη/(πr^4).

Wobei gilt:

• R = Widerstand gegenüber dem Blutfluss
• L = Länge des Gefäßes
• η = Viskosität des Blutes
  
• r = Gefäßradius

Und da die Arbeit, die der linke Ventrikel leisten muss ja direkt durch den Widerstand gegen den er arbeitet, beeinflusst wird, kann man bei Patienten mit Aortenklappeninsuffizienz durch eine Senkung des TPR zumindest in der Theorie erreichen, dass das Herz entlastet wird. Eine wirkungsvolle Möglichkeit dieses Ziel zu erreichen wäre beispielsweise eine pharmakologische Einflussnahme auf den Radius der Gefäße. Und in der Tat haben wir ja mit den pharmakologischen Vasodilatoren eine Medikamentengruppe, mit denen wir genau das herbeiführen können.

Dieselben Pharmaka, die auch in der Therapie einer andersartig verusachten Herzinsuffizienz, Verwendung finden sind nach diesen Überlegungen also auch bei der Therapie der asymptomatischen Aortenklappeninsuffizienz indiziert. Um einen groben Überblick zu schaffen, handelt es sich dabei insbesondere um: ACE-Hemmer bzw. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Kalziumkanalblocker vom Nifedipin-Typ oder Hydralazin, ein direkter Vasodilatator. Insbesondere bei letzterem handelt es sich im Übrigen um ein sehr interessantes Medikament, auf das ich noch im Einzelnen eingehen werde.


ACE-Hemmer


Anfangen würde ich alphabetisch mit den Hemmstoffen des Angiotensin-converting-Enzyme. Insgesamt handelt es sich dabei ja um Pharmaka, die auch bei der Pharmakotherapie der Hypertonie, also des Bluthochdrucks eine wichtige Rolle spielen. Es erscheint nun auf den ersten Blick vielleicht paradox, weshalb man sich bei der Behandlung einer Erkrankung, die im Endstadium zu einer Herzinsuffizienz (also einer Unfähigkeit des Herzens einen systemischen Blutdruck zu erzeugen, der hoch genug ist um den Körper ausreichend zu durchbluten) führt, die selben Wirkstoffe zunutze macht wie bei krankhaftem Bluthochdruck. Ausgehend von dem Wissen, das wir allerdings jetzt gesammelt haben, und unter Bezugnahme auf das, was Doctor Cesaro Ihnen bereits erläutert haben dürfte, ist tatsächlich durchaus auch im Fall einer fortschreitenden Aortenklappeninsuffizienz die Entwicklung eines arteriellen Bluthochdruckes eine nicht untypische Erscheinung. Diese sogenannte isolierte systolische Hypertonie hatte Professor Cesaro mit Ihnen ja - wenn mich nicht alles täuscht - bereits besprochen. Insofern sollte man sich davor hüten eine Aortenklappeninsuffizienz grundsätzlich mit einer Herzinsuffizienz gleich zu setzen. Die Herzinsuffizienz ist lediglich ihr Endpunkt und auch in der Therapie der Herzinsuffizienz selbst werden diese Medikamente ja noch aufgrund ihrer gefäßerweiternden und damit widerstandssenkenden Eigenschaften eingesetzt. Deswegen stellen ACE-Hemmer, die pharmakologisch ja in einen kritischen Punkt des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) regulierend eingreifen, sowohl für die Herzinsuffizienz als auch die asymptomatische isolierte systolische Hypertonie auf dem Boden einer Aortenklappeninsuffizienz, als auch in der Therapie der arteriellen Hypertonie eine wichtige pharmakologische Behandlungsoption dar.


Auf dieses RAAS kommen wir nun als nächstes zu sprechen. Da das RAAS als einer der zentralen Angriffspunkte bei der Therapie der arteriellen Hypertonie (Prävalenz: 15,3% der Erwachsenen in den USA) eine beachtliche klinische Relevanz hat, ist es ratsam bei diesem Thema aufmerksam zu sein. Die folgende Graphik erlaubt Ihnen einen Überblick über dieses System.





Ausgehend von der Tatsache, dass etwa 25% des Herzzeitvolumens (cardiac output) auf die Durchblutung der Nieren fällt, können diese als das zentrale Organ der Blutdruckregulation betrachtet werden. Sinkt die renale Durchblutung, so ist das für das Organ ein Reiz um entsprechend gegenregulierend zu reagieren. Die juxtaglomerulären Zellen der Niere reagieren auf eine Verminderung des Blutdrucks mit einer Sekretion von Renin ins Blut, welches in intrazellulären Sekretgranula dieser Zellen gespeichert ist. Beim Renin handelt es sich um ein Enzym, welches die spezifische Funktion hat das von der Leber gebildete und ebenfalls ins Blut abgegebene Angiotensinogen zu Angiotensin I umzuwandeln. Angiotensin I seinerseits wird dann weiterhin durch das Angiotensin converting enzyme (ACE), welches auf den Endothelzellen sitzt, in Angiotensin II überführt. Angiotensin II führt über seine Wirkung am Angiotensin-II-Rezeptor in den glatten Muskelzellen der Gefäßwände zu einer Aktivierung von Phospholipase C, und damit zu einer Erhöhung der intrazellulären Calcium-Konzentration. Und weiterhin über die Aktivierung der Proteinkinase C zu einer Kontraktion der glatten Muskelzellen. Dadurch verengen sich die entsprechenden Gefäße, wodurch ein Beitrag zur Erhöhung des Blutdruckes gemäß der von uns bereits hergeleiteten physikalischen Grundlagen geleistet wird. Daneben sehen Sie, dass Angiotensin II auch noch zahlreiche weitere Wirkungen hat. Ich beschränke mich angesichts der Tatsache, dass wir ja vor allem Interesse an der Blutdruckregulation haben nun allerdings auf eine weitere Wirkung. Und zwar führt Angiotensin II über die Interaktion mit den Zellen der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde zur Ausschüttung des Mineralcorticoids Aldosteron aus eben diesen. Aldosteron bewirkt schließlich über seinen Rezeptor einen verstärkten Einbau von basolateralen Natrium/Kalium-Transportern in die Hauptzellen des distalen Tubulus und des Sammelrohrs der Nieren eine gesteigerte Natrium- und Wasser-Rückresorption aus dem Harn zurück in das interstitielle Gewebe und vermindert dadurch den Flüssigkeits- und Natriumverlust (bzw. Salzverlust) über den Harn. Diese beiden Faktoren führen dazu, dass der Blutdruck sich wieder erhöht.

Entsprechend sind es also ACE-Inhibitoren (ACEI) und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) die diesem System zur Blutsteigerung einen Strich durch die Rechnung machen, indem sie die entscheidenden Schritte auf dem Weg zur Gefäßverengung unterbinden.

Welche Substanzen zählen zu diesen beiden Gruppen nun? Die Pharma-Industrie hat im Laufe der Jahre eine ganze Reihe wirksamer Medikamente auf den Markt gebracht, die ihre Wirkungen über eine Hemmung entweder des ACE oder des Angiotensin-II-Rezeptoren entfalten. Lisinopril, Enalapril, Trandolapril, Perindopril, Zofenopril, Ramipril sowie der erste auf dem Markt erschienene ACE-Inhibitor Captopril, sind typische Beispiele für diese Substanzklasse. Dabei sei zweierlei noch kurz angemerkt: Zunächst einmal ist Lisinopril mit über 80 Mio Verschreibungen der beliebteste Vertreter aus der Klasse der ACE-Inhibitoren. Captopril war zwar der erste ACE-Hemmer, der auf den Markt gebracht wurde. Nachdem das Patent allerdings ausgelaufen war, und es damit für die breite Masse der Unternehmen der Pharmaindustrie möglich wurde den Wirkstoff chemisch modifizieren, um Generika mit günstigerem Nebenwirkungsprofil bzw. besserer Wirkung hervorzubringen, wurde das Captopril, welches mit typischen Nebenwirkungen wie Geschmacksstörungen (ein metallischer Geschmack wurde in vielen Fällen berichtet) und Hautausschlägen (diese werden als Folge der Sulfhydryl-Gruppe im Captopril angesehen) in Zusammenhang steht, durch Lisinopril - ein ACEI mit günstigerem Nebenwirkungsprofil - verdrängt.

Während nun ACE-Hemmer durch die Hemmung Aktivität des Angiotensine converting enzyme einen relativ unspezifischen Wirkort haben (unspezifisch deswegen weil ACE kein Enzym ist, das ausschließlich an der Blutdruckregulation beteiligt ist, sondern beispielsweise auch als maßgebliches Enzym bei der Inaktivierung von sogenannten Kininen wie z.B. Bradykinin eine zentrale Rolle einnimmt, wobei durch die Hemmung des Enzyms eine Akkumulation von Bradykinin bewirkt wird, die - je nach Studie - in bis zu 20% der Verschreibungen die Entwicklung eines Reizhustens nach sich zieht) und auch nicht vollständig effektiv die Bildung bzw. Wirkung von Angiotensin II an seinen Rezeptoren unterdrücken können, wurden auf der Basis der Überlegung spezifischer agierende Medikamente zur Behandlung der Hypertonie bzw. Herzinsuffizienz, anbieten zu können, die Angiotensin-II-Rezeptor Blocker entwickelt. Da diese ihre blutdrucksenkende Wirkung auch ohne Interaktion mit dem ACE bewirken können, fällt bei dieser Gruppe der Reizhusten als unerwünschte Nebenwirkung weg.

Es gilt die Maßgabe: ACEI = Mittel der ersten Wahl, und bei Patienten, die nach der Einnahme von ACEI einen Reizhusten entwickeln → Therapieanpassung durch Umstellung auf ARB

So viel nun also zu den Medikamenten aus der Gruppe der ACE-Hemmer und ihrer direkten Alternativpharmaka von der Klasse der Angiotensin-II-Rezeptor Blocker. Wie wir ja erörtert hatten, liegt eine entscheidende effektive Wirkkomponente dieser Substanzen nun also in ihrer blockierenden Interaktion bzw. Herunterregulierung der Stimulation solcher Gefäßrezeptoren, die in der Abwesenheit dieser Medikamente durch vasokonstriktorisch wirkende Hormone (insbesondere Angiotensin II ist dabei eine herausragende Bedeutung zuzuschreiben) dazu beitragen würden, dass der systemische Gefäßwiderstand größer wäre als unter entsprechender pharmakologischer Therapie.

Diese Medikamente entfalten einen erheblichen Anteil ihrer Wirkung also über eine Hemmung der Gefäßverengung, was gemäß der schon genannten physikalischen Zusammenhänge Belastung der Herzmuskulatur vermindert. Eben diese physikalischen Zusammenhaänge zwischen Gefäßradius, Gefäßwiderstand und Herzfunktion sind unter der Verwendung von direkten Vasodilatatoren gleichsam zu erreichen. Daher finden auch Medikamente, die direkte gefäßerweiternde Auswirkung auf das Gefäßssystem haben, Anwendung in der medikamentösen Therapie der Aortenklappeninsuffizienz. Diese pharmakologische Gruppe der Vasodilatoren ist nun also der nächste Punkt auf unserer Liste, den wir en detail zu besprechen haben.

Eine Übersicht über die verschiedenen Wirkmechanismen, die diesen Substanzen nun zugrunde liegen, gibt Ihnen die folgende Abbildung.
Wie Sie sehen haben Sie alle eine gemeinsame Endstrecke, in deren Rahmen es zu einer Senkung des glattmuskulären Tonus der Gefäßmuskulatur kommt. Neben den AT1-Rezeptor Blockern sind hier außerdem die Wirkstoffklassen der L-Typ Calciumkanal Blocker, unter denen insbesondere die Derivate des Dihydropyridins aufgrund ihrer ausgeprägten Wirkungen auf die L-Typ Calciumkanäle der glatten Gefäßmuskulatur sich gegenüber denjenigen Vertretern aus der Klasse der L-Typ Calciumkanal Blocker, die stärker auch die Calciumkanäle des Herzens beeinflussen, für Indikationen bei denen es das therapeutische Ziel ist möglichst selektiv den TPR zu reduzieren, den Calciumkanalblockern mit stärkerer Wirkung auf die kardialen L-Typ Kanäle (Verapamil und Diltiazem Gruppe), vorgezogen. Durch die Wirkung der Dihydropyridine wird also eine Vasodilatation und dadurch eine Senkung des Gefäßwiderstandes bewirkt. Der Effekt ist wiederum eine Senkung der linksventrikulären Nachlast.

Das nächste Medikament, welches Anwendung findet in der Therapie der Aortenklappeninsuffizienz ist das sogenannte Nitroprussidnatrium. Dieses zählt zu den sogenannten nicht-enzymatischen NO-Donatoren. Nitroprussidnatrium (Sodium nitroprusside → Abbildung) gehört in diese Gruppe. Ihre Vertreter setzen spontan (also ohne Einfluss enzymatischer Aktivität) NO frei.

Dem steht entsprechend die Gruppe der enzymatischen NO-Donatoren (→ Organic nitrates) gegenüber, die nach der Aufnahme in die glatte Gefäßmuskelzelle bei enzymatischer Einwirkung und unter Reduktion durch reaktive Sulfhydryl-Gruppen zu NO bzw. S-nitrosothiol (wird über einen Zwischenschritt zum wirksamen Metaboliten NO reduziert) überführt werden. Bei den NO-Donatoren handelt es sich demnach also um sogenannte Prodrugs (=Medikamente, die zunächst in inaktiver, nicht wirksamer Form aufgenommen und im Körper dann zu den aktiven Wirkstoffen umgewandelt werden).




NO seinerseits aktiviert ein zelluläres Enzym (Guanylatzyklase, GC). Sofern aktiviert, katalysiert dieses Enzym die Umwandlung von GTP zu cGMP. Die weiteren Abläufe sind in der nachfolgenden Abbildung etwas detaillierter dargestellt.




Das was wir zunächst betrachtet hatten ist auf dieser Folie rechts mit den grünen Pfeilen dargestellt. Also sprich: zunächst die Aktivierung der Guanylatzyklase GC durch den aktiven Metaboliten NO, der aus den entsprechenden Prodrugs entweder enzymatisch oder nicht-enzymatisch freigesetzt wurde. Das Enzym Guanylatzyklase selbst wandelt dann GTP in cGMP. cGMP hemmt dann die Öffnung des transmembranären (= durch die Zellmembran hindurch reichenden) L-Typ Calcium-Kanals, der auch der pharmakologische Angriffspunkt der zuvor genannten Calciumkanal-Blocker ist. Diese Hemmung führt dazu, dass der von außen ins Zellinnere gerichtete Calciumeinstrom und damit auch die intrazelluläre Calciumkonzentration gesenkt werden.

Im oberen Teil meines nächsten Bildes ist dann die Wirkung bis hin zur letztendlichen Relaxation der glattmuskulären Zelle dargestellt.




Calcium in der glatten Gefäßmuskelzelle führt also im Verbund mit Calmodulin (→ CM) wie wir hier sehen normalerweise dazu, dass die Myosine light chain Kinase (MLCK) in den aktiven Zustand überführt wird und dann unter Verbrauch von ATP die Leichten Ketten der Myosinköpfchen (Myosine light chain = MLC) phosphoryliert. In der phosphorylierten Form sind diese dann in der Lage eine Kontraktion der Zelle und mit Blick auf den gesamten Zellenverband in der glatten Muskulatur der Gefäßwand eine Vasokonstriktion also Gefäßverengung auszulösen.

Nun hatten die NO-Donatoren allerdings über verschiedene Zwischenschritte schlussendlich dazu geführt, dass die intrazelluläre Calcium-Konzentration gesenkt wurde. Entsprechend wird die Calcium+Calmodulin vermittelte Aktivierung der Myosine Light Chain Kinase schwächer ausfallen. Folglich werden weniger Myosine Light Chains phosphoryliert und die Vasokonstriktion sowie die Muskelkontraktion der Zellen fällt schwächer aus. Dazu kommt auch noch die im unteren Teil des Bildes dargestellte Wirkung von cGMP auf das Enzym, welches die genau entgegengesetzte Reaktion katalysiert wie die MLCK. Die Myosine-light-chain-phosporylase (MLCP) nämlich desphosporyliert die aktiven MLCs und überführt sie damit in den inaktiven Zustand.

Natürlich wäre es der Natur jetzt viel zu einfach, wenn das die einzigen intrazellulären Effekte von cGMP wären. Tatsächlich hat das cGMP noch eine weitere Wirkungen auf die Zelle. Diese sehen Sie auf der folgenden Darstellung.




Erstens erhöht es noch die Öffnungswahrscheinlichkeit von Kalium-Kanälen, sodass entsprechend des elektrochemischen Gradienten positiv geladene Kaliumionen aus der Zelle herausströmen. Dadurch diesen Verlust positiver Ladungen aus dem Zellinneren wird die Ladungsbilanz von intrazellulär ausgehend betrachtet negativer. Das entspricht einer Hyperpolarisation. Die L-Typ Calcium-Kanäle in der Membran der glatten Gefäßmuskelzellen sind nun ebenfalls spannungsgesteuert. Das bedeutet konkret, dass sie sich auch umso weiter für den Einstrom von Calcium-Ionen in die Zelle öffnen, je mehr positive Ladungen sich in der Zelle befinden. Entsprechend führt auch der Verlust von positiven Ladungen zu einer weiteren Senkung des Calciumeinstroms in die Zelle.

Typische Frage: Worauf muss man bei der Dauertherapie mit NO-Donatoren achten?

Antwort: Tachyphylaxie. Tachyphylaxie beschreibt das Phänomen, dass die Verabreichung eines Medikaments dazu führt, dass innerhalb kürzester Zeit eine hohe Toleranzentwicklung gegenüber weiterer Dosisgabe beobachtet wird. So ist es auch bei den Nitrovasodilatoren (NO-Donatoren). Diese führen innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe zu einem deutlichen Verlust der Wirkung weiterer Gaben. Daher werden Sie bei der Anordnung von NO-Donatoren darauf achten müssen, dass Sie versuchen immer so gering wie möglichst zu dosieren und bei Notwendigkeit einer dauerhaften Medikation, medikamentenfreie Intervalle einzuschieben, innerhalb derer sich die Nitro-Toleranz wieder regenerieren kann.

Prinzipiell besitzen sie sowohl auf Arterien als auch venöse Gefäßwände eine vasodilatierende Wirkung. Durch die Vasodilatation der Arteriellen Gefäßwände wird die Nachlast vermindert. Durch die Vasodilatation der venösen Gefäßwände die Vorlast. Trotzdem ist es bei der Einnahme von NO-Dilatatoren so, dass die gefäßerweiternde Wirkung auf die venösen Gefäßwände die der arteriellen überwiegt. Entsprechend wird dann eben auch die Vorlast stärker gesenkt als die Nachlast.


Klinische Bedeutung


Nitrate gehören zu den Standardmedikamenten in der Notfallmedizin. NO kann die Schleimhäute gut passieren und ist daher insbesondere notfallmäßig schnell und ohne die Notwendigkeit zuvor einen Gefäßzugang gelegt haben zu müssen sublingual applizierbar. Neben der Sauerstoffgabe (4-8 L), die allerdings nur indiziert ist wenn die Sauerstoffsättigung im Blut unter 90-95% abfällt, sowie der Analgesie mit Morphin gehört die sublinguale Gabe von Nitroglycerin (ein Nitrovasodilatator) zum standardmäßig angewandten Algorithmus in der Therapie akuter Angina-Pectoris Anfälle und Myokardinfarkt. Weitere Indikationen sind die kurzfristige Blutdrucksenkung bei akuter hypertensiven Entgleisung (mögliche Ursachen wären Phäochromozytom, Nierenarterienstenosen, Aortendissektion → v.a. Nitroprussidnatrium + Nitroglycerin geeignet) und das Vorliegen eines hypertensiven Lungenödems.

Nitroglycerin seinen Wirkungsbeginn bei sublingualer Applikation 2-5 Minuten nach Verabreichung. Die Wirkung hält dann für etwa 30 Minuten an.

Bei männlichen Patienten mit den Symptomen eines akuten pectangonösen Koronarsyndroms. Was fragen Sie bevor sie das Nitroglycerin geben? Ganz einfach: Sie erfragen ob in Zeitreum der letzten 24 Stunden Ssildenafil (VIAGRA) eingenommen habe. Bei diesem Medikament handelt es sich um einen Hemmstoff des Enzyms Phosphodiesterase (PDE 5). PDE5 baut cGMP ab. Und da die intrazelluläre Konzentration von cGMP und damit auch dessen Wirkungen durch die Einnahme von Nitrovasodilatatoren erhöht werden, potenzieren sich die Wirkungen dieser Medikamente. Oder anders gesagt: Durch NO-Donatoren wird die cGMP Konzentration erhöht. Durch PDE5-Hemmer wird der Abbau von cGMP gestoppt. Die daraus resultierende Potenzierung der Wirkungen, führt zu einer überschießenden Vasodilatation. Der Gefäßwiderstand und damit auch der Blutdruck sinken stark ab. Es besteht die Gefahr lebensbedrohlicher Hypotonien.

Daneben haben natürlich auch die NO-Donatoren alleine ja aufgrund ihrer vasodilatierenden Wirkung einen senkenden Einfluss auf den Blutdruck. Entsprechend ist es erforderlich den Blutdruck eines Patienten zu messen bevor man ihn mit diesen Medikamenten therapieren kann, um die Risiken im Falle einer bereits vor Medikamentengabe vorliegenden Hypotonie nicht zu verschlimmern.

Ich werde zuletzt auch noch auf die Pharmakologie der ATII-Rezeptor-Antagonisten vorstellen, die ich bereits als Alternativen zu den ACE-Hemmern vor allem dann wenn unter Therapie mit ACE-Hemmern als Nebenwirkung der typische Reizhusten auftritt, eingeführt hatte. Aus der Präsentation des RAAS und den entsprechenden pharmakologischen Angriffspunkten durch diese beiden Medikamentengruppen war ja auch schon hervorgegangen dass sowohl die Wirkung der ACE-Hemmer also auch die der AT1-Rezeptor Antagonisten (werden auch als Sartane bezeichnet) in Ihrer gemeinsamen Endstrecke (entweder indirekt oder direkt) hemmend auf die Stimulation des AT1-Rezeptors wirken.


Da wir jetzt bei den AT1-Rezeptor Blockern angekommen sind, ist die Gelegenheit also zu ergreifen um die intrazellulären Mechanismen, die mit seiner Aktivität in Verbindung stehen, zu untersuchen. Wir werfen zunächst einmal wieder einen Blick auf die folgende Abbildung (insbesondere die beiden linken Transmembran-Rezeptoren) um einen Eindruck zu bekommen.



Das was Sie auf dieser Abbildung sehen sind also die Reaktionen, die ausgelöst werden wenn der AT1-Rezeptor (genauer gesagt der Angiotensin II-Rezeptor-Subtyp 1) durch Angiotensin II stimuliert wird. Wie auf der Abbildung erkennbar handelt es sich bei diesem Rezeptoren um einen G-Protein gekoppelten Rezeptor, der genauer betrachtet an ein Gq Protein auf der intrazellulären Seite der Membran gekoppelt ist. Wird dieses Gq-Protein durch Bindung von Angiotensin II an den Rezeptor aktiviert, überträgt sich diese Aktivierung auf die Phospholipase C (PLC-β). Es folgt die Freisetzung von Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG) als sogenannte second messenger. Insbesondere IP3 ist an der Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration beteiligt. Das Calcium bildet dann mit Calmodulin die aktiven Komplexe, die wiederum die MLCK aktivieren und damit die Vasokonstriktion in Gang setzen. Daraus folgt die Steigerung des Blutdruckes. Die entsprechenden Antagonisten an diesen Rezeptoren hemmen diese Reaktionskaskade und bewirken dementsprechend eine Blutdrucksenkung. Als Nebenwirkung der Therapie mit Sartanen ist insbesondere durch die Vasodilatation der zerebralen Gefäße und einem daraus folgenden Anstieg des intrakraniellen Druckes, neben Kopfschmerzen auch Schwindel häufig zu beobachten.

Zu den wichtigsten Wirkstoffen dieser Gruppe gehören:

• Valsartan
• Candesartan
• Losartan

Ebenso wie die ACE-Hemmer wirken auch die AT2-Rezeptor Antagonisten hemmend auf das Remodeling des beschädigten Herzgewebes ein. Diese als "Remodeling" bezeichneten Umbauprozesse des Herzens führen im Effekt - als Folge der Gewebsischämie auf der Grundlage eines akuten Myokardinfarktes (AMI) - zur Entstehung einer Infarktnarbe, die keine Funktionalität mehr aufweist und aufgrund ihrer erloschenen elektrischen Leitfähigkeit die potenzielle Ursache für die Entstehung von kreisenden Erregungen/Leitungsstörungen mit der Gefahr der Entwicklung von Arrhythmie bis hin zum Kammerflimmern. Außerdem geht mit dem Verlust an kontraktionsfähigem, gesunden Herzmuskelgewebe auch ein Verlust der ventrikulären Pumpleistung einher. Eine Komplikation, die in der Ausbildung einer Herzinsuffizienz münden kann.

Diese Abfolge wird in der folgenden Abbildung zum Ausdruck gebracht.




Dadurch dass ACEIs und ARBs in die molekularphysiologischen Schritte dieses post-ischämischen Gewebsumbaus hemmend eingreifen, wird dieser Entwicklung entgegengewirkt und eine Verschlechterung der Prognose - die mit den beschriebenen Anpassungsvorgängen einer gehen würde - vermieden. Auch hierfür habe ich auf der nächsten Folie noch einmal ein Schema zur Verdeutlichung anzubieten.




Daher ist die medikamentöse Einstellung mit Sartanen und ACE-Hemmern, insbesondere auch nach Zustand eines stattgehabten akuten Myokardinfarktes, von existenzieller Wichtigkeit, um strukturelle Veränderungen des Herzens zu vermeiden.

Ebenfalls kommt den Medikamenten auch eine besondere Bedeutung in der Therapie des Metabolischen Syndroms (=stammbetonte Adipositas, Dyslipoproteinämien, Hypertonie, Glukosetoleranzstörung/Diabetes mellitus Typ2) sowie der Behandlung der Arteriellen Hypertonie bei Patienten mit weiterhin isoliertem Diabetes mellitus Typ 2 zu. Da in beiden Fällen bei chronischem Bestehen der Erkrankungen, eine Schädigung des Nierenparenchyms zu den Langzeitfolgen gehört, ist für diese prognostische Verbesserung der Nierenfunktionsentwicklung unter Therapie mit ACEIs/ARBs, die nephroprotektive Wirkung maßgeblich. Auch in der medikamentösen Behandlung der diabetischen Nephropathie, finden sie ebenso wie beim Vorliegen chronischer Herzinsuffizienz, Verwendung.

Wenngleich es sich um Pharmaka handelt, durch die die - im Zusammenhang mit der Aortenklappeninsuffizienz augetretene - linksventrikuläre Nachlast gesenkt und damit der Progredienz der Pathologie entgegengewirkt werden kann, sind sie dennoch beim Bestehen einer Aortenklappenstenose kontraindiziert. Ebenso stellen Schwangerschaften aufgrund der fruchtschädigenden Einflüsse, die den Wirkstoffen nachgewiesen werden konnten, zumindest während des 2. und 3. Trimenons, eine weitere absolute Kontraindikation dar. Auch während der Stillzeit sollte auf sie verzichtet werden, da ein Übergang in die Milch erfolgen kann. Da durch die Vasodilatation der Vas efferens der Nierenglomeruli deren effektiver Filtrationsdruck gesenkt wird, ist insbesondere die Störung der Nierenfunktion, bei der die glomeruläre Filtration ja ohnehin schon gestört ist, ab einer Glomerulären Filtrationsrate (GFR) von unter 60 mL/Min eine relative Kontraindikation und sollte in jedem Fall aber mit einer Anpassung der Dosis einher gehen. Liegt eine Niereninsuffizienz vor, so muss - um eventuelle weitere Dosisanpassungen rechtzeitig vornehmen zu können - eine regelmäßige Kontrolle der GFR erfolgen. Und auch die beidseitige Nierenarterienstenose, bei der der Druck innerhalb der Gefäßabschnitte distal der Stenose niedriger ist, als es physiologischerweise der Fall sein dürfte, kommt es infolge dieser pathophysiologischen Abweichung zu einer Verminderung des effektiven Filtrationsdruckes im Bereich der renalen Glomeruli. Durch die weitere - durch ACEI ausgelöste - Senkung des GFR infolge der Dilatation der Vasa efferentia, würde die Nierenfunktion dann zusätzlich vermindert werden.


ACEI/ARB - Interaktionen

• Durch die Kombination mit anderen Anti-Hypertensiva (Medikamente zur Behandlung arterieller Hypertonie) kommt es zu einer schwierig zu kontrollierenden Wirkungsaddition → Die Gefahr dadurch Hypotonien zu bewirken ist erhöht.
• Bei einer Kombination mit Nichtsteroidalen Entzündungshemmern bzw. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs) kann es zu einer Abschwächung der Wirkung kommen.
• Da Angiotensin II neben seiner direkten vasokonstriktorischen Wirkung auch - im weiteren Rahmen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems - die ebenfalls Angiotensin II abhängige Aldosteron-Sekretion aus der Nebennierenrinde in Gang setzt, kommt es bei der Hemmung dieses Systems - sei es durch den Einsatz von ACEIs oder die Gabe von ARBs - zu einer verminderten Abgabe des Mineralkortikoids Aldosteron. Aldosteron wiederum bewirkt über den Einbau von ATP-abhängigen Natrium/Kalium-Austauschern in die basolaterale Membran der Hauptzellen von distalem Tubulus bzw. Sammelrohren in Abwesenheit von ACEIs bzw. ARBs eine Ausscheidung von Kalium bei gleichzeitiger Rückresorption von Natrium aus dem Primärharn, der sich im Tubuluslumen befindet. Wird dies nun durch die medikamentös verringerten Aldosteron-Plasmaspiegel gehemmt, so kann in der Folge weniger Kalium den Körper verlassen, wodurch es entsprechend zu gesteigerten Kaliumkonzentrationen im Blut kommt. Kombiniert man dann die Therapie mit ACEIs/ARBs mit der Gabe von Kaliumsparenden Diuretika, so wird ein vermehrtes Auftreten von Hyperkaliämien begünstigt.
• Letztlich führt die - in ihrem Zustandekommen bereits mehrfach von mir geschilderte - Senkung der GFR durch die Medikation mit ACEIs/ARBs ganz grundsätzlich zu einer Verminderung der renalen Ausscheidung. Dadurch kommt es zu einer verlängerten Wirkungsdauer all derjeniger Pharmaka, deren Elimination primär renal erfolgt (i.d.R. sind dies all diese Substanzen, deren chemische Struktur ihnen einen hydrophilen - also gut wasser- bzw. blutlöslichen - Charakter verleiht). Beispielhaft - und das werden Sie auch in den Lehrbüchern als exemplarisch aufgeführten, von diesem Mechanismus beeinträchtigten Wirkstoff, wiederfinden - ist hier der Lithiumspiegel zu erwähnen, der infolge der verminderten Ausscheidung erhöht ist. Insofern ist auch bei der Kombination dieser Medikamente mit ACEIs bzw. ARBs darauf zu achten, dass aufgrund der dadurch veränderten Pharmakokinetik eine Dosisanpassung geprüft werden muss. Beim Lithium handelt es sich um ein elementares Metall, welches in seiner chemischen Form als Lithiumsalz in der psychopharmakologischen Behandlung als Mittel der Wahl zur Phasenprophylaxe bei bipolaren affektiven Störungen, Anwendung findet.
• Die Kombination mit Allopurinol führt zu einem erhöhten Risiko des Auftretens immunologischer Reaktionen oder Leukopenien, wobei der dieser Interaktion zugrunde liegende Mechanismus noch Gegenstand der Forschung ist und daher bis dato nicht abschließend verstanden ist. Allopurinol ist das Mittel der Wahl zur therapeutischen Behandlung der Hyperurikämie (erhöhter Harnsäurespiegel im Blut = Serum-Harnsäure von >6,4 mg/dL) bzw. zur Hyperurikämie-Prophylaxe. Es handelt sich dabei um einen Hemmstoff der Xanthinoxidase, einem Schlüsselenzym des Purinstoffwechsels, durch dessen Aktivität Xanthin in das Abbauprodukt Harnsäure überführt wird.

Als nächstes werde ich die kleine, aber keineswegs klinisch unbedeutende Gruppe der direkten Renin-Inibitoren, von denen wir uns eigentlich nur das Aliskiren als, für die Pharmakotherapie des arteriellen Hypertonus, zugelassenen Vertreter, namentlich zu merken brauchen, noch ein wenig besprechen, bevor Professor Cesaro seinen chirurgischen Teil der Veranstaltung wieder aufnehmen wird. Zuvor gönne ich Ihnen ebenso wie mir selbst eine kurze Pause, um die aufgenommenen Informationen erst einmal etwas sacken zu lassen und uns rasch einen Cappuccino in der Cafeteria genehmigen zu können.